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药典2020版再发26个草案!溶出度、元素杂质、杂质分析、堆密度、振实密度再修订!

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【摘要】:
5月24日,药典委网站上公示了第十二批、第十三批《中国药典》2020年版四部通则增修订内容公示,包括26个药典附录,公示期为三个月。

     5月24日,药典委网站上公示了第十二批、第十三批《中国药典》2020年版四部通则增修订内容公示,包括26个药典附录,公示期为三个月,如下:

 

0931 溶出度与释放度测定法

     “略” 表示与 2015 年版相应内容一致

 

     溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度,在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也成释放度。

 

仪器装置

第一法(篮法)略

第二法(桨法)略

第三法(小杯法)略

第四法(桨碟法)略

第五法(转筒法)略

第六法(流池法)

 

     装置由溶出介质的贮液池、用于输送溶出介质的泵、流通池和保持溶出介质温度的恒温水浴组成,接触介质与样品的部分均为不锈钢或其他惰性材料制成。应使用品种正文项下规定尺寸的流通池。

 

(1)流通池

     常用流通池的形状尺寸如图 9 和图 10 所示,由透明惰性材料制成,垂直安装在一个带过滤系统装置上(参见各品种项下的具体规定),以防止未溶解的颗粒从流通池顶部溶出;标准流通池的内径一般为 12mm  和22.6mm;流通池的锥形部分通常充填直径为 1mm 的玻璃珠,在倒置的锥体下端放一直径为 5mm 的玻璃珠以防止样品池中的介质倒流入管路;样品支架(见图9 和图 10)用于放置特殊制剂,如植入片。样品池浸没在恒温水浴中,并保持温度在 37℃±0.5℃。

 

     流通池用一个夹子和两个固定的 O 形环固定。泵应与溶出仪分开,以防止仪器受到崩产生的振动影响。泵的水平位置不得高于溶出介质的贮液池。连接管应尽量短,可采用内径为 1.6mm 的聚四氟乙烯以及惰性材料制成的法兰接头。

 

     在泵的作用下溶出介质向上流过流通池,流速通常在 240-960ml/小时之间。标准流速为 4ml/min、8 ml/min 和 16 ml/min。泵应能提供恒流(变化范围为规定流速的±5%),流速曲线应为正弦曲线,脉动频率为 120±10 冲/分,也可使用无脉冲泵。采用流池法进行溶出度检查的方法,应规定流速与脉冲频率。

    (2)溶出仪适用性的考察应包括仪器的规格尺寸是否与上述规定一致或在其允许的范围内,此外在使用过程中应周期性的监控关键的试验参数,如溶出介质的体积与温度和溶出介质的流速。

 

    (3)仪器一般配有 6 套以上测定装置。

 

测定法

第一法和第二法 略

第三法 略

第四法 略

第五法 略

 

第六法

     普通制剂与缓、控释制剂取玻璃珠置品种正文项下规定的流通池中。按品种正文项下规定,取 1 片(粒)样品放在玻璃珠上,或置于支架上。装好滤头并将所有部件用夹子固定好。加热使溶出介质温度升至 37℃±0.5℃或正文规定的温度,并以品种正文项下规定的溶出介质与流速经流通池底部连续泵入池内,流速的测定应准确至 5%。至规定的每一次取样时间,合并洗脱液。按各品种正文项下规定的方法测定,计算溶出量。重复试验其他样品。

 

     肠溶制剂使用各品种正文项下规定的溶出介质;除另有规定外,同第一法项下的肠溶制剂。

 

结果判定 略

堆密度和振实密度测定法 

1.堆密度测定法

     本法用于测定药物或辅料粉体在松散状态下的填充密度。松散状态是指将粉末样品在无压缩力的作用下倾入某一容器中形成的状态。堆密度是粉体样品自然地充填规定容器时,单位体积粉体的质量,单位一般以g/ml表示(国际单位为kg/m3),也可以g/cm3表示。堆密度测定值受样品的制备、处理和贮藏的影响,即与处置过程相关。颗粒的排列不同可导致堆密度在一定范围内变化,即便是轻微的排列变化都可能影响堆密度的值。因此,堆密度测定结果重现性不高,报告堆密度时应注明测定条件。堆密度可通过测量过筛后一定质量的粉末样品在量筒中的体积来确定(第一法),或使用专用的体积计进行测定(第二法),也可通过测定过筛后充满具有一定容积容器的粉末样品的质量(第三法)来确定。

     优先选择第一法和第三法进行测定。

 

第一法 固定质量法

     测定法 取待测粉末样品适量(必要时,应过孔径为 1.0mm 的筛网,使在贮藏中形成的块状物充分分散。过筛操作应轻缓,以避免改变粉末的性质),精密称定,缓慢倾入玻璃刻度量筒,小心刮平顶部,应避免压紧粉末,以最接近的刻度线,记录表观体积,按式(1)计算堆密度:

                  ρB  =  M⁄V0

     式(1)中 ρB为固定质量法堆密度,g/ml;M为待测粉末样品的质量,g;V0 为待测粉末样品的表观体积,ml。

     取同一批样品 3 份,平行测定,记录读数,以平均值作为测定结果。

 

【注意事项】

     (1)除另有规定外,待测粉末样品取样量应为 100g。

     (2)若 100g 样品的表观体积在 150-250ml 范围内,可选择容积为 250ml(最小刻度为 2ml)的刻度量筒;若样品密度过低或过高,使 100g 样品的表观体积大于 250ml 或小于 150ml,则应选择其他样品量进行试验,使其表观体积在 150-250ml 范围内(表观体积应不低于量筒刻度的 60%),应在测定结果中说明取样量。若 100g 粉末的表观体积在 50-100ml 范围内,可选择容积为 100ml(最小刻度为 1ml)的刻度量筒。

(3)结果报告应说明所使用刻度量筒的容积。

 

第二法 体积计法

     装置 测定装置(图1)顶部为一个装有1.0mm筛网的粉末漏斗。粉末漏斗下方依次是一个加料漏斗和一个装有四块玻璃挡板的挡板箱,待测粉末样品通过加料漏斗进入挡板箱后,可沿挡板滑动和反弹,降低下落冲力。挡板箱的底部为一个漏斗状收集器,使粉末聚集并倾入收集器正下方具有特定容积的样品接收杯里。样品接收杯可为圆柱体(容积为25.00±0.05ml,内径为30.00±2.00mm)或正方体(容积为16.39±0.20ml,内部边长为25.400±0.076mm)。

 

测定法

     取过量的待测粉末样品,经过测定装置进入样品接收杯直至溢出。以接触并垂直于样品接收杯顶部的刮刀,小心刮平杯顶,应避免压紧或刮出杯内粉末,清除附着在样品接收杯外壁的粉末,精密称定杯中粉末的质量。按式(2)计算堆密度,单位为g/ml:

 

              ρB  =  M⁄V0(2)

 

     式(2)中 ρB为体积计法堆密度,g/ml;M为接收杯内粉末的质量,g;V0 为接收杯的容积,ml。

     取同一批样品 3 份,平行测定,记录读数,以平均值作为测定结果。

     【注意事项】 若使用圆柱体样品接收杯,待测样品体积应不小于 35cm3;若使用正方体样品接收杯,待测样品体积应不小于 25cm3。

 

第三法 固定体积法

     装置 测定装置(图 2,左图)为一个容积为 100ml 的圆柱体不锈钢量杯。

 

图 2 固定体积法参考量器规格(左图为量杯,右图为杯盖),尺寸单位为 mm

 

测定法

      取过量的待测样品(必要时,应过孔径为 1.0mm 的筛网,使在贮藏中形成的块状物充分分散),自由流入已知容积和质量的不锈钢量杯直至溢出。按第二法同法操作小心刮平杯顶,清除附着在量杯外壁的粉末,精密称定不锈钢量杯和杯内样品的总质量,按式(3)计算堆密度:

 

             ρB  =  (M1-M0)⁄V0

 

      式(3)中 ρB为固定体积法堆密度,g/ml;M1 为不锈钢量杯和杯内样品的总质量,g;M0 为不锈钢量杯的质量,g;V0 为不锈钢量杯的容积,ml。

      取同一批样品 3 份,平行测定,记录读数,以平均值作为测定结果。

 

2.振实密度测定法

      振实密度是指粉末在振实状态下的填充密度。振实状态是将容器中的粉末样品在某一特定频率下,向下振敲直到体积不再变化时粉体柱的状态。机械振动是通过上提量筒或量杯并使其在重力作用下自由下落一段固定的距离实现的。振实密度可通过测定固定质量样品的振实体积(第一法和第二法)或测定样品在已知容积量器中振实后的质量(第三法)求得。

 

第一法 固定质量法

 

装置 测定装置(图 3)包括一个刻度量筒(质量为 220±44g,容积为 250ml,刻度精确至 2ml)和振实装置(振实频率为每分钟 250±15 次,幅度为 3±0.2mm;或振实频率为每分钟 300±15 次,幅度为 14±2mm)。刻度量筒及其托架重量为 450±10g。

 

 

测定法

     照堆密度测定法(第一法)操作。将已填充松散状态粉末的量筒固定于托架上,振实 10 次、500 次和 1250 次,记录对应的体积 V10、V500、V1250,并精确至最小刻度。若 V500 与 V1250 之差小于 2ml,取 V1250 作为振实体积;若 V500 与 V1250 之差大于 2ml,则增加振实次数至两次连续记录的体积之差小于 2ml。如经过验证可行,应尽可能选择低振实次数。按公式 m/VF 计算振实密度(g/ml),式中 VF 为振实体积。若无法使用 100g的待测粉末样品进行测定,可降低粉末取样量,采用质量为 130±16g 的 100ml 量筒,固定在质量为 240±12g 的托架上,同法操作。

 

     取同一批样品 3 份,平行测定,记录读数,以平均值作为测定结果。结果报告中应说明测定条件。

 

第二法 测定法

     固定振实装置的振实频率为每分钟 250 次,幅度应为 3±0.2mm,照振实密度测定法(第一法),依法操作。

 

第三法 固定体积法

 

     装置 测定装置(图 2)包括一个容积为 100ml 的圆柱体不锈钢量杯和杯盖。

     测定法 使用加盖量杯,照堆密度测定法(第三法)操作。使用适宜的振实密度测定仪,以每分钟 50-60 次的振实频率,使加盖量杯连续振实 200 次。移除杯盖,照堆密度测定法(第三法),小心刮平杯顶,精密称定量杯和粉末总质量。重复上述操作,连续振实 400 次。若振实 200 次和 400 次所得质量差大于 2%,需继续振实 200 次,至连续两次测定的质量差不大于 2%。按式(4)计算:

 

         ρT  =  (Mt − M0)⁄V(4)

 

     式(4)中 ρT为固定体积法振实密度,g/ml; Mt 为量杯和粉末总质量,g;M0 为量杯的质量,g;V 为量杯的容积,ml。

     取同一批样品 3 份,平行测定,记录读数,以平均值作为测定结果。结果报告中应说明振实幅度、振实次数等测定条件。

 

3.粉末压缩性

     粉末粒子间相互作用不仅影响粉末的堆积性质,还影响粉末的流动性。因此,堆密度和振实密度的差异,能够有效评估粉末粒子间相互作用的相对重要性,也常用作粉末流动能力参数,如压缩性指数或豪斯纳比率。

     压缩性指数和豪斯纳比率既可作为反映粉末可压缩性的参数,也可作为反映粉末可处置能力的参数,同时,如上所述,能够评估粉末粒子间相互作用的相对重要性。对于流动性良好的粉末,粒子间相互作用的重要性相对较低,堆密度和振实密度在数值上也较为接近。对于流动性较差的粉末,粒子间通常存在较强的相互作用,同时,堆密度和振实密度的差异也较大。压缩性指数和豪斯纳比率均可反映以上差异。

压缩性指数按式(5)计算:

 

               100 (V0 − VF)⁄V0

 

     式(5)中 V0 为松散状态表观体积;VF 为振实体积。

豪斯纳比率按式(6)计算:

 

                        V0⁄VF

 

     式(6)中 V0 为松散状态表观体积;VF 为振实体积。

 

     根据粉末的性质,压缩性指数测定时,可使用 V10 代替 V0,其中,V10 为振实 10 次后的粉末体积。若使用 V10 代替 V0 进行计算,应在结果中说明。

本文转自GMP办公室《药典2020版再发26个草案!溶出度、元素杂质、杂质分析、堆密度、振实密度再修订!》,文章如有侵权,请联系删除