研究结论 | 免疫球蛋白制剂不会传播HIV-广东卫伦生物制药有限公司、人免疫球蛋白、人凝血酶原复合物

研究结论 | 免疫球蛋白制剂不会传播HIV

发布时间：

2019-03-01 10:19

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实验研究证明，低温乙醇工艺能完全清除和灭活可能污染混合血浆的ＨＩＶ。大量流行病学和临床研究表明，接受ＨＩＶ抗体阳性的免疫球蛋白注射者未出现ＨＩＶ抗体阳转。由此可见，用低温乙醇法制备的免疫球蛋白制剂是安全的，不会引起ＨＩＶ传播。

低温乙醇法清除和灭活HIV的效率

目前国际上用于大规模生产免疫球蛋白的低温乙醇法有两种：一种是Cohn-Oncley法；另一种是Kistler和Nitschmann法。

美国食品和药物管理局（FDA）药品生物制品中心Wells等对Cohn-Oncley法灭活HIV的效果进行了实验研究。他们在蛋白分离各步骤中加入Ш型人类嗜T淋巴细胞病毒（HTLV-Ш，HIV的原名），然后测定6道沉淀步骤灭活和清除HTLV-п的效率。结果发现每道步骤能清除病毒103-104体外感染单位（IVIU）/ml，整个低温乙醇工艺累计消除HTLV-п的效率可达1x1035（IVIU）/ml以上。美国Cutter生物制品公司和疾病控制中心（CDC）合作研究了Cohn-Oncley法对加入的两种逆转录病毒小鼠嗜异性C型病毒和淋巴腺病（LAV，HIV的原名）的清除效率，结果表明，从血浆到沉淀п，逆转录病毒感染性程度降低105-108倍。PH4处理可降低程度103-105倍。奥地利Immuno公司Dorner等报道Cohn-Oncley法等报道低温乙醇法可降低HIV-1和HIV-2的程度。

法国巴斯德研究所Henin等研究了Kisteal和Nitshmann法灭活和清除HIV的效率。他们在原料血浆中加入LAV-1，然后测定各道沉淀步骤后的逆转录酶活性（RTA）和病毒感染性。结果表明，经初步沉淀后，病毒负荷量降低104倍，在最后各分离步骤中病毒负荷又至少降低108。说明用Kisteal和Nitshmann法制备免疫球蛋白能完全清除HIV活性，其效果与Cohn-Oncley法一致。

▲ 广东卫伦发明专利证书

《回收Cohn氏组分Ⅳ沉淀中白蛋白的方法》

低温乙醇工艺中有三种不同的作用结合起来导致HIV的消除：1、乙醇对病毒的灭活作用。已证明，25%的乙醇能有效灭活HIV；2、病毒在分离过程中进入废弃部分。美国FDA Zuck等报道。将HTLV-Ш加入Cohn-Oncley工艺的不同步骤中，经过多道步骤的分离和灭活，99.5%的HTLV-п进入沉淀п中，后者是制备免疫球蛋白过程中的废弃部分；3、冻融步骤对HIV的破坏作用。

此外，在制备静脉注射免疫球蛋白（IVIG）时，采用低PH条件下的胃酶处理步骤，可进一步降低病毒程度104-1015倍。

美国红十字会用蛋白印迹法（WB）检测，每万名献血员中约有3.8人HTLV-п抗体阳性，筛检试验的灵敏度为98.3%-99.8%。Wells等测定43名HTLV-п感染者血浆感染性程度为0.02IVIU。根据以上数据推算，如果献血员未经筛检，则每1000升混合血浆约含7.6IVIU；如果献血员经过筛检。则每1000升混合血浆仅含0.13IVIU。由此可见，低温乙醇工艺所能清除和灭活的HIV量远远超过了美国混合血浆中可能污染的病毒量。Henin等亦报道，用抗原捕获试验检测，HIV抗体阳性献血员血液所含HIV为1ng/ml以下。而在灭活实验中加入的HIV抗原约为15ug/ml。因此，实际加入的病毒浓度至少比HIV抗体阳性献血员血液中的病毒负荷高100-1000倍。

流行病学、临床和实验研究

1992年修订的《who血浆、血液成分和血浆衍生物采集、加工和质量控制规程》，明确指出，用低温乙醇法制备的免疫球蛋白具有充分证实的不受HIV污染的临床记录。此外，Eibi、Hellstern和Schiff等许多作者复习了大量文献，证明肌注和静注免疫球蛋白制剂不是传播HIV的来源。本文作者检索了Medlne光盘，到1996年6月为止，未见免疫球蛋白传播HIV的文献报道。

虽然美国CDC规定，在筛检献血员时，把HIV抗体阳性与HIV的存在等同等看待，但是，在免疫球蛋白制剂中发现HIV抗体并不表明有传染性。市售免疫球蛋白中检出HIV抗体现象已屡见不鲜，Gocke等用ELISA检查了17批不同厂家的制品，发现16批呈HTLV-п抗体阳性，经蛋白印遂法确证，至少有10批抗体阳性。许多研究人员对HIV抗体阳性免疫球蛋白制品是否会传播HIV，进行了大量回顾性和前瞻性研究，Tedder等曾给19例血液透析患者注射31剂含高浓度的HTLV-п抗体的免疫球蛋白制剂，六个月后，这些患者均未见血清HTLV-п抗体阳转，情况良好。Phillipss等给16名健康志愿者肌肉注射HIV抗体阳性的乙型肝炎免疫球蛋白,注射后24周采集血清标本检测HIV抗体，均为阴性。Hein等报道的给6名健康志愿者静脉注射HIV抗体阳性的免疫球蛋白，连用5天，两年后采集血清，用ELISA检测未见HIV抗体阳转，亦无T细胞亚群改变，健康情况良好。他们还对5例接受HIV抗体阳性的免疫球蛋白静脉注射的特发性血小板减少症患者随访4周-18个月，用WB检测患者血清HIV抗体，均为阴性，亦无免疫状态改变证据。

我国有许多患者在1981-1987年间曾接受HIV抗体阳性的进口免疫球蛋白制剂注射，济宁市卫生防疫站研究人员随机采取其中334人的血清，用间接免疫荧光抗体试验和WB检测，未见HIV抗体阳转。

此外，美国Abbot药厂Cummins等报道,用血清HIV-1阳性献血员的混合血浆制备含高浓度HIV抗体的IVIG，给2只幼年黑猩猩注射。经细胞培养、聚合酶链反应（PCR）和对HIV蛋白的IgM免疫应答检测表明,该制剂未在黑猩猩体内引起HIV传播。

上述研究结果充分说明，HIV抗体阳性的免疫球蛋白制剂不会引起HIV传播。

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